Presidente de Colombia (2010)
Santos señaló que aspiraría a la presidencia de Colombia en 2010, según él, si el presidente Álvaro Uribe no lo hacía en caso de que se aprobara un referendo que le permitiría ejercer el cargo de Presidente por tercera vez. Después de que la Corte Constitucional de Colombia determinara que el referendo reeleccionista fuera inconstitucional e inexequible, Santos anunció sus aspiraciones presidenciales para el periodo 2010-2014 en representación del partido de la U. Santos lideró junto al candidato del Partido Verde, Antanas Mockus las encuestas como posibles opcionados de ganar la Presidencia de Colombia
Durante su campaña política, fue atacado por los gobiernos de Rafael Correa de Ecuador y Hugo Chávez de Venezuela con insultos, amenazas de guerra e invitaciones a no votar por Santos. Estas declaraciones se dieron luego de que dijera que se sentía "orgulloso" de haber ordenado el bombardeo en territorio ecuatoriano como ministro de defensa contra el campamento de las FARC, durante la denominada Operación Fénix. Dicha operación generó la crisis diplomática de Colombia con Ecuador y Venezuela de 2008, revivida un año más adelante por el acuerdo militar entre Colombia y Estados Unidos de 2009. Juan Manuel Santos siempre llamó a la cordura, a las buenas relaciones con los vecinos y rechazó la injerencia de países extranjeros en las elecciones internas de Colombia.
Nuevo gabinete ministerial
• Ministerio de Agricultura: Juan Camilo Restrepo
• Ministerio de Comercio, Industria y Turismo: Sergio Diazgranados
• Ministerio de Minas y Energía: Carlos Rodado Noriega
• Ministerio del Medio Ambiente: Sandra Bessudo
• Ministerio de Hacienda: Juan Carlos Echeverry
• Ministerio de Transporte: Germán Cardona Gutiérrez
• Ministerio de Relaciones Exteriores: María Ángela Holguín
• Ministerio de Interior y Justicia: Germán Vargas Lleras
• Ministerio de Defensa Nacional: Rodrigo Rivera Salazar
• Ministerio de Educación: María Fernanda Campo
• Ministerio de Protección Social: Mauricio Santamaría
• Ministerio de Cultura: Mariana Garcés
• Ministerio de Ambiente, Vivienda y Desarrollo Territorial: Beatriz Uribe
• Ministerio de Comunicaciones: Diego Molano Vega
